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Dall’America all’Asia: Salvia divinorum e Mitragyna speciosa

 In ScienzeForensi, N. 1 - marzo 2016, Anno 7

Il numero di nuove sostanze psicoattive (NSP) acquistabile in internet e le informazioni relative alla loro modalità di assunzione a scopi curativi, ricreazionali e spirituali, stanno aumentando costantemente (Corazza et al., 2011; Schmidt et al., 2011).

Nomi come “legal highs”, “herbal highs” e “etno-drugs”, inducono i consumatori a credere che questi prodotti siano sicuri e naturali, sottostimandone o volutamente trascurandone le loro potenzialità farmaco-tossicologiche (Fattore and Fratta, 2011). Oltre a questo, l’impiego di sostanze naturali tradizionalmente impiegate all’interno di un rituale ben definito in etnie specifiche, in nuovi contesti ricreativi, porta spesso all’abuso delle stesse sostanze (Marti, 2013; 2015). Infatti, mentre l’uso tradizionale/etnico di queste sostanze naturali, non sembra essere associato a dipendenza, intossicazioni o problemi legati alla salute, una volta raggiunto il mercato mondiale, si assiste invece ad una escalation di problematiche ed intossicazioni (Hassan et al., 2013). Queste derivano soprattutto dal fatto che uscendo da un contesto tradizionale per accedere in uno prettamente ricreazionale, cambiano numerosi fattori fondamentali tra cui: la via di somministrazione, la quantità assunta, l’assunzione di sostanze pure e la co-somministrazione con altre sostanze psicoattive.

Figura 1 - Confezioni di prodotti contenenti Salvia divinorum e Mitragyna speciosa (foglie) in taglio tisana, vendute on-line.

Figura 1 Confezioni di prodotti contenenti Salvia divinorum e Mitragyna speciosa (foglie) in taglio tisana, vendute on-line.

La Salvia divinorum e La Mitragyna speciosa (Kratom), sono due piante psicoattive tra le più note e vendute nei negozi online europei (http://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/kratom) e tra il 2009 e il 2013, sono state riscontrate anche nel territorio italiano e segnalate dal Sistema Nazionale di Allerta Precoce (New drugs, 2013; Cornara et al., 2013).

Tuttavia, nonostante la loro origine naturale e l’impiego tradizionale le dipinga come alternativa sicura alle più note sostanze oppioidi di sintesi, in letteratura sono presenti vari studi scientifici, che mettono in luce intossicazioni e casi di decesso in seguito al loro uso ricreativo, sia esso effettuato da solo, sia in co-somministrazione con altre sostanze naturali e di sintesi (Karinen et al., 2014; Winslow and Mahendran, 2014; Dueweke, 2013; Kapp et al., 2011; Neerman et al., 2013; Kronstrand et al., 2011). Nonostante ciò, la legislazione a tal proposito non si esprime in modo univoco a livello mondiale, infatti ad oggi non in tutti i paesi la Salvia divinorum e la Mitragyna speciosa rientrano nelle tabelle delle sostanza stupefacenti e psicotrope. Nello specifico, in Italia, solo Salvia divinorum e il relativo principale costituente psicotropo (Salvinorina A), rientrano, dal 2005 nella Tabella I del DPR 309/90 (www.minsterosalute.it).

Salvia divinorum

La Salvia divinorum, nota anche come Maria Pastora o Ska Pastora, Magic Mint, Divine’s Sage, Seer’s Sage e Sally-D (Meyer and Writer, 2012) è una pianta erbacea perenne appartenente alla famiglia delle Lamiaceae che cresce nella regione Mazateca della Sierra Madre Orientale dello stato messicano di Oaxaca. Il

Figura 2 - Salvia divinorum

Figura 2 – Salvia divinorum

nome scientifico del genere deriva dal latino Salvus “sicuro”, mentre il nome specifico divinorum indica “del veggente” e si riferisce al curioso utilizzo che ne viene fatto dagli Indiani Mazatechi, ovvero come enteogeno sciamanico nella divinizzazione delle cause delle malattie (Ott, 1962). Si trova principalmente nelle foreste pluviali o foreste tropicali sempreverdi, fra i 300 e i 1800 metri di altitudine, fiorendo sporadicamente da Settembre a Maggio. Dalla superficie epidermica delle foglie di cui la pianta si compone, dallo stelo e apparati riproduttivi, emergono numerosi peli ghiandolari (tricomi). Nello specifico, la Salvia divinorum presenta due tipologie di tricomi, i non ghiandolari hanno la funzione di proteggere la pianta mentre quelli ghiandolari secernono una resina ricca di terpeni che si accumula nello spazio sottocuticolare. Le secrezioni causano il sollevamento e l’espansione della cuticola donandole un aspetto globulare. Le analisi chimiche effettuate sui peli ghiandolari, isolati dal resto della superficie delle foglie, rivelano che queste strutture sono ricche di salvinorine dove la salvinorina A rappresenta la molecola farmacologicamente attiva (Valdes, 1994). La concentrazione di questo principio attivo nelle foglie può variare tra i 0,89 ed i 3,7 mg/g di peso secco. La Salvia divinorum è largamente coltivata dagli sciamani del Nord America ed è facilmente reperibile negli Stati Uniti a partire dagli anni ’80. Questo tipo di salvia messicana è l’unica, di cui si conosce il ricercato effetto allucinogeno e per questo riscontrata recentemente tra le sostanze ad uso ricreativo. E’ spesso consumata in associazione ad altri allucinogeni quali LSD, funghi psilocibinici, ketamina e Ayahuasca (Gonzalez et al., 2006; Casselman and Heinrich, 2011).

Mitragyna speciosa

Figura 3 - Mitragyna speciosa Korth.

Figura 3 – Mitragyna speciosa Korth.

La Mitragyna speciosa Korth o Kratom è una pianta erbacea appartenente invece alla famiglia delle Rubiaceae le cui foglie sono contraddistinte da un marcato colore verde scuro. Originaria della Malesia, Tailandia e delle regioni sud est asiatiche (Hassan et al., 2013; Prozialeck and Edwards, 2012), è utilizzata da tempo per le sue due complesse ed antitetiche proprietà dose-dipendenti (Babu et al., 2008; Hassan et al., 2013; Prozialeck and Edwards, 2012); quella stimolante (effetto “cocaina-like” a medio-basse dosi 1-5g) e quella sedativa (effetto “morfina-like” a medio-alte dosi >5g).

Gli alberi di Mitragyna speciosa di solito crescono fino a 9 metri d’altezza e 4,5 m di larghezza, anche se nelle giuste condizioni alcuni esemplari possono raggiungere i 12-30 metri d’altezza. Il fusto è eretto e ramificato, le foglie sono di forma ovato-acuminata, i fiori sono gialli e crescono a grappoli e durante la fase di fioritura sono circondati e completamente ricoperti da numerose brattee che si sovrappongono. I nativi distinguono due principali tipi di Kratom, in base al colore della venatura centrale della foglia: rossa o verde/bianca (Grewal, 1932). La varietà con la venatura bianca sembra avere effetti più marcati, anche se i consumatori tailandesi preferiscono usare una mistura di due tipi, probabilmente perché più facilmente reperibile (Suwanlert, 1975). Dalle foglie di Kratom e da alcune parti di pianta sono stati isolati oltre 25 diversi alcaloidi di cui però il principale è la mitraginina seguita, in minor quantità da un suo analogo e metabolita, la 7-idrossimitraginina (Hassan et al., 2013; Karinen et al., 2014; Manda et al., 2014). Tradizionalmente le foglie di Mitragyna speciosa vengono masticate fresche deprivate della nervatura, ma possono essere fumate, polverizzate e assunte come resina o come infuso. In quest’ultimo caso, per facilitarne l’estrazione degli alcaloidi, viene comunemente agginuto del succo di limone e l’infuso viene assunto con miele o zucchero per coprirne il sapore amaro (Kapp et al., 2011; Hassan et al., 2013).

Figura 4 - Sciamano di origine mazateca rappresentato nell'atto antecedente ad una iniziazione con Salvia divinorum.

Figura 4 – Sciamano di origine mazateca rappresentato nell’atto antecedente ad una iniziazione con Salvia divinorum.

Come per la Salvia divinorum, l’uso delle foglie di Kratom sembra essersi mutato da un antico rimedio tradizionale ad un recente surrogato dell’oppio, portando con se, oltre ad un potenziale rischio d’abuso e dipendenza (Hassan et al., 2013; Matsumoto et al., 2005), anche il rischio di pericolosi effetti avversi ed intossicazioni (Kapp et al., 2011; Hassan et al., 2013; Kronstrand et al., 2011; Neerman et al., 2013; Karinen et al., 2014).

Impiego tradizionale e moderno

Nonostante la differente origine geografica, Salvia divinorum e Mitragyna speciosa risultano accumunate non solo da un remoto utilizzo storico, le cui origini vantano un importante impiego sia ritualistico che terapeutico, ma anche dalla recente metamorfosi del loro utilizzo, passando da un uso pressoché folkloristico locale ad un uso ricreativo mondiale (Casselman and Heinrich, 2011; Zawilska and Wojcieszak, 2013; Hassan et al., 2013; Casselman et al., 2014).

Da molti secoli infatti, la Salvia divinorum è conosciuta ed utilizzata dagli sciamani delle popolazioni mazateche della regione di Oaxaca in Messico. E’ noto, tuttavia, che nelle pratiche sciamaniche usavano principalmente, oltre alle foglie di Salvia divinorum, anche altre due specie vegetali psicoattive: funghi del genere psilocybe e semi di Ipomea violacea L. (Casselman et al., 2014). I mazatechi conoscevano dunque sia le proprietà allucinogene, sfruttate nelle iniziazioni sciamaniche o durante cerimonie di guarigione, che le proprietà terapeutiche. La Salvia divinorum infatti, veniva impiegata per trattare diverse malattie, come cura palliativa in pazienti terminali, per trattare diarrea, mal di testa e reumatismi (a basse dosi) e anche un disturbo mazateco noto come panzòn de arrego o swollen belly (ritenuto essere causato da una maledizione; Valdés et al., 1983; Casselman and Heinrich, 2011; Casselman et al., 2014).

Diversamente, l’impiego tradizionale di Mitragyna speciosa o Kratom è tipico del sud est asiatico (soprattutto Tailandia, Malesia, Filippine e Nuova Guinea), ed il suo impiego, proprio come quello della Salvia divinorum, risale a tempi molto antichi, nonostante le modalità di assunzione furono descritte per la prima volta da Wray solo nel 1907 (Hassan et al., 2013; Ujváry, 2014).

Figura 5 - Contadino consumatore di Kratom

Figura 5 – Contadino consumatore di Kratom

Nella medicina tradizionale il Kratom, a differenza della Salvia divinorum, viene impiegato solamente a scopo terapeutico (raramente associato con noci di Betel, semi di Areca catechu L.) come antidiarroico, analgesico, nel dolore muscolare, per calmare la tosse, per curare la dipendenza da oppio e per i suoi effetti tonico/stimolanti (Prozialeck and Edwards, 2012; Hassan et al., 2013; Ujváry, 2014). Gli utilizzatori di Kratom, infatti, sono soprattutto contadini e agricoltori maschi con un’età mediamente alta, i quali impiegano le foglie come stimolante/adattogeno per sostenere la fatica quotidiana del loro lavoro (Grewal, 1932).

Tradizionalmente sia per la Salvia divinorum che per la Mitragyna speciosa si utilizzano le foglie, che solitamente vengono masticate fresche o infuse nell’acqua calda. Tuttavia, mentre nel consumo di Salvia divinorum per la buona riuscita della guarigione sciamanica risulta determinante il binomio rappresentato sia dal ruolo del “curandero” (colui che guida e gestisce il rituale) che dal luogo in cui viene consumata (soprattutto nei riti sciamanici), nel caso del consumo di Kratom, sembra assumere maggiore importanza la modalità di assunzione (Hassan et al., 2013; Casselman et al., 2014). Alla foglia di Kratom, infatti, se masticata fresca, veniva rimossa la venatura centrale, aggiungendo del sale per prevenire la costipazione e bevendo poi acqua calda o caffè (Suwanlert, 1975). Anche le foglie essiccate potevano essere masticate ma, poiché dopo l’essicazione risultavano dure, si preferiva sminuzzarle o polverizzarle prima dell’uso. Dalle foglie essiccate e sminuzzate inoltre, si ricava per infusione, una bevanda consumata come un tè, alla quale spesso veniva aggiunto succo di limone per favorire l’estrazione degli alcaloidi e zucchero o miele per coprirne il gusto amaro. Un ulteriore uso molto popolare consiste nella realizzazione di una poltiglia ottenuta tramite lenta bollitura delle foglie secche polverizzate. L’impasto che si ottiene viene in seguito miscelato con foglie tritate di una palma (Lincuala paludosa) e trasformato in pillole (note in Malesia come “madatin”) che vengono fumate attraverso lunghi tubi di canne di bambù (Hassan et al., 2013).

Intorno agli anni 1990, è progressivamente avvenuta per entrambe le piante una radicale trasformazione del loro utilizzo, sia come contesto geografico-culturale sia come modalità di assunzione.

Figura 6 - Salvia divinorum. Usi tradizionali e ricreativi a confronto (Casselman and Heinrich, 2011).

Figura 6 – Salvia divinorum. Usi tradizionali e ricreativi a confronto (Casselman and Heinrich, 2011).

Salvia divinorum e Mitragyna speciosa iniziano infatti ad essere utilizzate anche fuori dalle relative e circoscritte aree geografiche d’origine, complici probabilmente la rapida diffusione della rete Internet e la crescente fama dei loro potenziali effetti ricreativi (allucinogeni e stimolanti).

Ad oggi, diversamente dal loro uso tradizionale, vengono comunemente assunte per via inalatoria (fumate) e riscontrate nel mercato globale non solo come semplice miscela di foglie essiccate.

Il più delle volte, infatti, tale miscela risulta fortificata (viene cioè spruzzato sul materiale vegetale una soluzione contenete Salvinorina A o Mitraginina) o implementata anche da altre sostanze come cannabinoidi sintetici (JWH-250, JWH-122) e O-desmetil-tramadolo. Si sono riscontarti anche preparati sotto forma di capsule contenenti un estratto secco di Kratom o Salvia divinorum e ancora cocktail composti da un mix di sostanze di sintesi e foglie di Kratom (Casselman and Heinrich, 2011; Hassan et al., 2013; Zawilska and Wojcieszak, 2013; Casselman et al., 2014; Ujváry, 2014; www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/kratom).

Attualmente l’utilizzo di queste piante è riconducibile ad un impiego prevalentemente ricreativo non scevro da rischi per la salute dei consumatori, come già evidenziato anche in passato (Suwanlert, 1975; Hassan et al., 2013). Inoltre, la potenziale tossicità relativa all’impiego di queste sostanze è sicuramente incrementata nel cosiddetto “polydrug use” che causa la comparsa di effetti sinergici tra le nuove sostanze psicoattive (Ossato et al., 2016).

Aspetti Farmacologici a confronto

Figura 7 - Struttura chimica della salvinorina A

Figura 7 – Struttura chimica della salvinorina A

La Salvia divinorum e la Mitragyna speciosa, agiscono come agonisti dei recettori per gli oppioidi anche se con una selettività distinta per i tre diversi recettori, mu, delta e kappa.

Il principio attivo presente in maggior quantità nella Salvia divinorum è la salvinorina A, un diterpene neoclerodano, considerato il principale responsabile dell’effetto psicotropo. Tuttavia, sono stati isolati dalla pianta numerosi altri composti come salvinorine, salvidivine, salvinicine e divinatorine la cui attività biologica rimane però ancora sconosciuta (Zawilska and Wojcieszak, 2013).

L’elevato potenziale dispercettivo e allucinogeno potrebbe far supporre che il meccanismo d’azione della salvinorina A sia strettamente connesso a quello dei classici allucinogeni (LSD, DMT, psilocibina e mescalina), i quali esplicano la loro azione interagendo con il recettore serotoninergico 5-HT2A (Yan and Roth, 2004). Tuttavia, in contrasto con i classici psichedelici, la Salvinorina A non interagisce con i recettori 5-HT2A ma esplica i suoi effetti psicotropi attraverso l’attivazione dei recettori oppioidi K con una potenza paragonabile a quella dell’LSD. Inoltre, recenti studi evidenziano un’interazione anche con i recettori cannabinoidi, in particolare con i CB1 (Casselman et al., 2014).

I recettori K oppioidi sono localizzati sia nel midollo spinale che a livello cerebrale e la loro stimolazione produce psicotomimesi, diuresi, analgesia spinale sino ad evocare stati allucinatori.

La comparsa di effetti psicoattivi in seguito all’assunzione di Salvia divinorum e Salvinorina A dipende in massima parte dalla via di assunzione e dalla dose. La Salvinorina A assunta oralmente viene assorbita in minima parte attraverso le muscose (coerentemente con quanto riportato dall’uso tradizionale) e successivamente degradata nel tratto gastro-intestinale, subendo anche un significativo “effetto di primo passaggio”. Necessita infatti di soluzioni concentrate per essere attiva poiché dosi orali fino a 4 mg non inducono effetti psicoattivi, mentre fino a 10 mg non inducono allucinazioni (Babu et al., 2008; Zawilska and Wojcieszak, 2013; Casselman et al., 2014). Diversamente, la via inalatoria (tipica assunzione nell’uso ricreativo), considerata il metodo più efficiente per ottenere l’effetto psicoattivo/allucinogeno, risulta attiva anche a dosaggi inferiori ai 200µg. E’ stato stabilito infatti, che sono sufficienti meno di 10µg di Salvinorina A nel cervello, per indurre effetti psicoattivi (Gonzalez et al., 2006). Effetti che insorgono molto rapidamente (in meno di un minuto) e hanno una breve durata (circa 15-30 minuti), contrariamente a quelli indotti in seguito all’assunzione orale che durano invece fino a 30-60 minuti circa (masticando o tenendo le foglie in bocca per circa 20 minuti; Babu et al., 2008; Zawilska and Wojcieszak, 2013).

Figura 8 - Struttura chimica della mitraginina (A) e del suo analogo 7-OH-mitragininia (B).

Figura 8 – Struttura chimica della mitraginina (A) e del suo analogo 7-OH-mitragininia (B).

In entrambi i casi, gli effetti descritti dagli “users” sono simili a quelli riportati in seguito all’assunzione di marijuana, ketamina ed a alte dosi di classici psichedelici agonisti dei recettori 5-HT2A. Si assiste appunto alla comparsa di sinestesie ovvero effetti dispercettivi descritti come alterata capacità di percepire i sensi, si sentono i colori o si annusano i suoni, allucinazioni visive, possibili stati dissociativi e sensazione di calma e benessere interiore. In generale gli eventi allucinatori sono tipicamente di breve durata e in confronto ad altri allucinogeni sembrano essere insoliti. Infatti, in letteratura vengono descritti anche effetti negativi quali: perdita di controllo, senso di pesantezza nella testa, confusione mentale, attacchi di panico e ansia, vertigini, esaurimento fisico, amnesia e temporanea afasia. Non mancano inoltre case report che riportano casi di intossicazione dopo assunzione di Salvia divinorum (Meyer and Writer, 2012; Zawilska and Wojcieszak, 2013; Winslow and Mahendran, 2014).

Dalle foglie della Mitragyna speciosa Korth., si possono estrarre più di 25 alcaloidi che variano nella loro composizione specifica a seconda della localizzazione geografica della zona di crescita della pianta e del periodo di raccolta delle foglie. Tuttavia, i principali alcaloidi riscontrati sono: la mitraginina (alcaloide presente in maggior quantità, circa lo 0,2% in peso delle foglie e il 66% della totalità degli alcaloidi presenti) e i suoi analoghi quali: painanteina, specioginina, e in minor quantità, speciociliatina e 7-idrossimitraginina (7-HMG; analogo e metabolita della mitraginina). Proprio quest’ultimo tuttavia, sembra essere insieme alla mitraginina, il principale responsabile degli effetti simil-oppioidi dal Kratom. Tuttavia, la mitraginina è strutturalmente diversa dagli oppiacei (come la morfina e la codeina) ed è circa 13 volte più potente della morfina, mentre la 7-HMG (pur rappresentando circa il 2% degli alcaloidi totali) è 46 volte più potente della mitraginina stessa (Adkins et al., 2011; Hassan et al., 2013). Questa maggior potenza e rapidità d’azione della 7-HMG, sembra correlata alla sua maggior lipofilicità e quindi alla capacità di passare più facilmente e velocemente la membrana emato-encefalica. Strutturalmente la mitraginina e il suo analogo strutturale idrossilato sono simili alla yohimbina, un alcaloide naturale (estratto dalla Pausinystalia johimbe (K. Schum.) Pierre ex Beille, 1906) avente effetti stimolanti sul sistema nervoso centrale. In particolare, la mitraginina e il suo analogo esplicano principalmente la loro attività a livello sovraspinale, soprattutto sui recettori mu-oppioidi (μ), verso i quali mostra una elevata affinità; mentre presenta una minore affinità verso i recettori delta (Δ) e kappa (κ) anche se comunque superiore a quella della morfina (Matsumoto et al., 2004; Hassan et al., 2013). Tuttavia, proprio come gli oppiacei, l’azione analgesica e gli altri effetti indotti del Kratom sono dovuti, a livello cellulare, ad un’azione di inibizione del rilascio di neurotrasmettitori attraverso il blocco dei canali del Ca2+ neuronali (stabilizzano la membrana impedendo così la trasmissione dell’impulso). Inoltre, entrambe le vie serotoninergiche e noradrenergiche discendenti nel midollo spinale sembrano essere implicate nell’attività analgesica del Kratom. Infatti, studi preclinici nel modello animale suggeriscono che la mitraginina può stimolare i recettori alfa-2 adrenergici post-sinaptici e/o bloccare la stimolazione dei recettori 5-HT2A serotoninergici, agendo anche come agonisti D1 (Babu et al., 2008; Hassan et al., 2013; Ujváry, 2014). Il Kratom però, produce una tipologia di effetti che si percepiscono dopo pochi minuti dall’assunzione e possono durare fino a 6 ore, e a seconda della dose assunta, possono essere suddivisi in effetti euforico/stimolanti ed effetti sedativi/oppioidi. Infatti, a dosi basse (1-5 g) causa solitamente blandi effetti stimolanti e adattogeni, che consentono di sentire meno la fatica fisica e aumentano la libido. Mentre a dosi moderate/alte (5-15 g) sono riportati effetti simil-oppiacei.

A queste dosi infatti viene usato per il trattamento del dolore e della diarrea, ma anche per le proprietà euforizzanti e per il trattamento dei sintomi astinenziali indotti proprio dall’abuso di oppioidi. Infine, a dosi molto elevate (>15 g) prevalgono gli effetti sedativi, potenzialmente molto pericolosi (Prozialeck and Edwards, 2012).   E’ stato inoltre ampiamente dimostrato che l’esposizione cronica a Mitragyna speciosa può portare a dipendenza con l’instaurarsi di sintomi astinenziali quali: ansia e agitazione, sudorazione, lacrimazione, dolore muscolare e articolare, tremore degli arti, anoressia, insonnia e aumento della pigmentazione della pelle, in particolare sulle guance (Suwanlert 1975; Hassan et al., 2013). Altri effetti collaterali includono secchezza delle fauci, frequente minzione, costipazione, disidratazione, craving e un caso di colestasi epatica. Infine, anche per quanto riguarda il Kratom, alcuni case report riportano anche sintomi psicotici, casi di tossicità acuta e morte correlati al suo uso spesso associato con altre sostanze psicoattive e sintetiche (Prozialeck and Edwards, 2012; Hassan et al., 2013; Karinen et al., 2014).

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