Oops! It appears that you have disabled your Javascript. In order for you to see this page as it is meant to appear, we ask that you please re-enable your Javascript!

Dall’America all’Asia: Salvia divinorum e Mitragyna speciosa

 In ScienzeForensi, N. 1 - marzo 2016, Anno 7

Aspetti tossicologici

Paracelso (1493 – 1541), medico, alchimista e astrologo svizzero, in uno dei suoi trattati scrisse “…Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit. Dosis sola facit, ut venenum non fit…”[1].

Figura 9 - Etichetta di un preparato a base di Kratom in capsule, (Prozialeck and Edwards, 2012).

Figura 9 – Etichetta di un preparato a base di Kratom in capsule, (Prozialeck and Edwards, 2012).

Questa osservazione è stata negli anni ampiamente dimostrata anche se nell’ambito delle “sostanze psicoattive derivate da piante”, la tossicità, come già riportato anche per l’Ayahuasca (Ossato et al., 2015), è spesso il risultato di più fattori, in primis la trasformazione di un uso tradizionale (ampiamente consolidato nel tempo) e geograficamente circoscritto di una pianta, in un uso voluttuario e globale.

Già nei primi anni ’70 era noto che il Kratom, conosciuto anche come “Legal opioid” proprio per i suoi effetti oppiacei-like (Prozialeck and Edwards, 2012), se utilizzato per periodi prolungati, poteva arrecare dipendenza, sintomi psicotici, convulsioni, confusione mentale e disturbi paranoidi (Suwanlert, 1975). Quindi i potenziali effetti avversi/tossici indotti da Mitragyna speciosa erano già ben documentati, nonostante fosse tradizionalmente usata (nel sud-est asiatico) per curare numerosi disturbi come: infezioni intestinali, diarrea, tosse e dolori muscolari (Suwanlert, 1975; Hassan et al., 2013).

Negli ultimi decenni però, da quando l’uso del Kratom ha varcato i confini autoctoni del sud-est asiatico, il solo uso tradizionale si è trasformato sempre più in un uso pressoché ricreativo, facendo crescere notevolmente sia l’interesse globale (aumento delle informazioni, dell’offerta e della domanda on-line (Prozialeck and Edwards, 2012; Schmidt et al., 2011) sia, di conseguenza, anche il numero di case report scientifici che documentano casi di tossicità correlati al suo uso ed abuso.

Nello specifico, i casi di intossicazione da Kratom documentati in letteratura, si riferiscono o all’assunzione di elevati dosaggi dello stesso o alla sua combinazione con altre sostanze, di sintesi e non.

Tra il 2011 e il 2013 infatti nel sud della Tailandia si è diffuso un cocktail chiamato “4×100” diventato popolare soprattutto tra alcuni giovani musulmani probabilmente alla ricerca di una bevanda non alcolica ma che ne imitasse gli effetti. Questo cocktail, prodotto con foglie di Mitragyna speciosa unite ad un soft drink contenente caffeina e codeina o difenidramina, unito a sostanze ansiolitiche, antidepressive o analgesiche, ha prodotto nei consumatori conseguenze fatali per l’azione combinata delle diverse sostanze (Hassan et al., 2013).

Figura 10 - Confezioni di Salvia divinorum vendute on-line.

Figura 10 – Confezioni di Salvia divinorum vendute on-line.

Altri casi di morte si sono verificati invece in seguito all’assunzione del “Krypton”, una forma molto potente di Kratom alla quale erano state aggiunte alte dosi di O-desmetiltramadolo, una sostanza ad attività oppioide e neuro-modulatoria (Kronstrand et al., 2011). Sono riportati inoltre altri casi di intossicazioni fatali che vedono la mitraginina in combinazione con propilesedrina (un simpaticomimetico usato negli USA come decongestionante nasale), oppure con destrometorfano (antitussivo), difenidramina (antistaminico), temazepam e 7-amino-clonazepam (benzodiazepine) o ancora con zopiclone, citalopram e lamotrigina (Karinen et al., 2014; Hassan et al., 2013; Kapp et al., 2011; Neerman et al., 2013). Particolare non poco rilevante, che sicuramente giustifica in parte l’elevato numero di intossicazioni, è caratterizzato dal fatto che non sempre ciò che viene riportato in etichetta è coerente con ciò che si trova all’interno della confezione (Hanna, 2012).

Diversamente dalla Mitragyna speciosa, per quanto riguarda Salvia divinorum, i casi di intossicazione riportati in letteratura sono limitati. La Salvinorina A è correlata infatti ad una bassa tossicità verificata attraverso numerosi studi (sia in vivo che vitro; Casselman and Heinrich, 2011). Inoltre a differenza del Kratom, non sono stati descritti fenomeni di dipendenza correlata al suo uso, anche se prolungato (Babu et al., 2008). Nonostante ciò, anche se le esperienze dei consumatori sembrano essere tempisticamente di breve durata, vengono riportate come terrificanti e insolite rispetto a quelle descritte dopo l’uso di altre sostanze allucinogene classiche come ketamina o LSD (Winslow and Mahendran, 2014). Va segnalato inoltre che, in corso d’intossicazione acuta, gli “users” provano distorsioni profonde nella percezione della realtà, l’individuo infatti vede immagini, sente suoni e prova sensazioni tattili che sembrano vere ma non corrispondono alla realtà del mondo esterno, senza avere, al termine del “trip”, alcuna memoria di quanto accaduto (Siebert, 1994). Altri aspetti dell’intossicazione acuta sono dati da diuresi, ipertermia e nausea, sensazioni di prurito cutaneo, tremore muscolare e acufeni, il tutto accompagnato da una sensazione di esaurimento psichico (Meyer and Writer, 2012; http://www.psychonaut.com).

Nonostante quindi nel web e tra gli “users”, la Salvia divinorum passi per un sostanza pressoché innocua, va ricordato che, a seguito dell’assunzione di Salvinorina A, sono state descritte in letteratura la comparsa di psicosi (Meyer and Writer, 2012; Winslow and Mahendran, 2014) e in un caso è stata diagnosticata una psicosi tossica selettivamente indotta proprio da Salvia divinorum caratterizzata da episodi di disforia, ansia, ipervigilanza paranoia e confusione mentale (Paulzen and Grunder, 2008). Uno degli aspetti preoccupanti che accomuna in generale le sostanze allucinogene infatti, è che gli effetti possono verificarsi in qualsiasi momento della giornata e dopo diverse ore dall’assunzione, di conseguenza perfino durante lo svolgersi di attività quotidiane come la guida di autoveicoli e/o il lavoro, compromettendo così l’incolumità propria e delle persone che ci circondano (Meyer and Writer, 2012). Infine, nonostante gli alti dosaggi possono indurre perdita di coscienza e di memoria, non sono noti casi di morte per overdose da Salvia divinorum o da Salvinorina A, anche se viene riportato il letteratura un suicidio possibilmente correlato al consumo di Salvia divinorum in un adolescente (Wolowich et al., 2006).

Figura 11 -  Salvia divinorum e Mitragyna speciosa, paesi di commercializzazione e uso. Nei paesi evidenziati in rosso Salvia divinorum è illegale mentre Mitragyna speciosa è illegale solo in Australia. Nei paesi evidenziati in arancione sono legali entrambe, mentre nei paesi evidenziati in verde sono proibite ai minori.

Figura 11 – Salvia divinorum e Mitragyna speciosa, paesi di commercializzazione e uso. Nei paesi evidenziati in rosso Salvia divinorum è illegale mentre Mitragyna speciosa è illegale solo in Australia. Nei paesi evidenziati in arancione sono legali entrambe, mentre nei paesi evidenziati in verde sono proibite ai minori.

A differenza di altre sostanze quindi (vedi Ayahuasca, Ossato et al., 2015), gli analoghi di sintesi derivati dalla Salvia divinorum e progettati proprio per scopi terapeutici non sono ancora stati riscontrati in tali contesti.

Infatti, tutte le modificazioni strutturali fin’ora conosciute a carico della Salvinorina A sono volte a trovare analoghi sfruttabili solo dal punto di vista terapeutico (Munro et al., 2008; Holden et al., 2007; Harding et al., 2005). Questo per certi aspetti, può risultare una novità nel campo delle sostanze psicoattive. Le ultime tendenze infatti, tendono a sfruttare le strutture di molecole psicoattive note per crearne di nuove e magari più potenti da usare in contesti ricreativi.

Infine, secondo studi scientifici, review e case report presenti in letteratura Mitragyna speciosa, nonostante non sia contemplata nel DPR 309/90, né come pianta intera né come principio attivo, risulta essere molto più pericolosa rispetto Salvia divinorum che paradossalmente rientra invece nella tabella delle sostanze stupefacenti e psicotrope.

Legislazione

La veloce diffusione delle informazioni attraverso la rete, raggiunge sempre più anche quella parte di pubblico che non intende rinunciare ad uno stato alterato della coscienza ma che vorrebbe cercare una via “naturale” per raggiungerlo.

La droga su internet è infatti un “gioco goliardico” che ammicca sullo scaffale virtuale come un fumetto o un nuovo videogame da provare. Si presentano così sul mercato europeo ed internazionale un ventaglio di sostanze di origine vegetale che promettono gli stessi effetti “da sballo” delle pasticche sintetiche. In tale contesto trovano ampio spazio l’uso ricreativo di Salvia divinorum e Mitragina speciosa, la cui crescente popolarità negli ultimi anni è conseguenza del fatto che i principi attivi contenuti in esse sono agonisti dei recettori oppioidi capaci di provocare importanti effetti psicoattivi.

Nel 2008, la US Drug Enforcement Administration (DEA) ha riferito che il numero di sequestri di droga identificati come Salvia divinorum erano aumentati di cinque volte rispetto all’anno precedente. Nello stesso anno, la DEA calcolava che a livello nazionale circa 1,8 milioni di persone, soprattutto giovani adulti e adolescenti, avevano utilizzato la Salvia divinorum nella loro vita. In Italia, già nel 2005 (con il Decreto Ministeriale n. 11 del gennaio 2005, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 54 del 7 marzo 2005), la Salvia divinorum e la salvinorina A, principale principio attivo in essa contenuto, sono inserite nella Tabella I delle sostanze stupefacenti e psicotrope (http://www.ministerosalute.it/imgs/C_17_normativa_484_allegato.pdf). Tuttavia, al momento, in molti stati dell’Europa, America ed Asia l’utilizzo di Salvia divinorum non è vietato poiché ne l’intera pianta né alcuna parte dei suoi costituenti sono inseriti nell’elenco delle sostanze sottoposte a controllo. In particolare, proprio gli Stati Uniti, nonostante i rapporti della DEA, consentono la detenzione e la commercializzazione della Salvia divinorum (ad eccezione della Louisiana e di una città nel Missouri, St. Peter).

In Europa, l’utilizzo della Salvia divinorum invece è proibito in Danimarca, Finlandia, Spagna e Belgio. Dal 2006 è inoltre proibita in Svezia e dal 2008 anche in Germania è stata aggiunta all’Appendice I delle sostanze ad effetto narcotico. Nel corso del 2009 anche la Russia ne ha vietato l’utilizzo e risulta essere posta sotto controllo legislativo anche in Australia, in Corea del Sud e in Giappone, mentre in Canada il suo commercio è illegale senza l’autorizzazione del “Natural Health Products Regulation” (http://www.sagewisdom.org).

Contrariamente a quanto evidenziato in merito alla situazione legislativa della Salvia divinorum, in Italia né la mitraginina, la specioginina, la painanteina, la speciociliatina, la 7-a-7idrossi-mitraginina come pure l’intera pianta (Mitragina speciosa) o parti di essa sono incluse nella Tabella contenente le sostanze stupefacenti o psicotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto del Presidente della Repubblica 309/90 e successive modifiche. La Mitragina speciosa (Kratom) è legale in tutta l’Europa e in gran parte degli Stati Uniti mentre è illegale, come la Salvia divinorum, in Australia dal febbraio 2004 (Schedule 9 SUSPD: Standard for the Uniform Scheduling of Drugs and Poisons). In Tailandia e Myanmar è stato proibito il consumo della pianta a causa dei suoi effetti narcotici (Takayama, 2004; Jansen and Prast, 1988), mentre è stato posto sotto controllo in Finlandia, Danimarca, Romania, Germania e Nuova Zelanda (http://entheology.com/preservation/kratom-legal-status/). Quello delle sostanze psicotrope naturali è un fenomeno in crescita e di rilevanza mondiale in termini di tutela della salute pubblica che purtroppo, vista la mancanza di una legislazione comune tra i diversi paesi e complesse questioni etico-religiose, sembra essere arginato solo in parte.

Conclusioni

L’attenzione suscitata da Salvia divinorum, Mitragyna speciosa e loro rispettivi derivati, è andata progressivamente aumentando anche in ragione dei nuovi mezzi di comunicazione che nel frattempo si sono sviluppati e diffusi. Sono entrambe infatti due piante ad attività psicoattiva facilmente rintracciabili su internet la cui diffusione, nel commercio di nuove sostanze psicoattive, si sta a mano a mano espandendo nonostante se ne conoscano i rischi indotti dalla loro assunzione. Malgrado ciò il mercato tende a presentare sia Salvia divinorum che Mitragyna speciosa come piante pressocchè innocue, prive di effetti apparentemente tossici, sfruttando l’immagine del loro consolidato uso tradizionale.

Salvia divinorum viene vista e proposta come sostanza utile per “guardarsi dentro l’anima”, per entrare in contatto con entità sovrannaturali e/o per darsi serenità. Infatti, uno degli aspetti più pericolosi annessi al suo uso è proprio la credenza di scarsa pericolosità, in quanto prodotto naturale e adoperato in riti magici di guarigione. In ragione di ciò, anche se questa specie di Salvia non sembra produrre danni cerebrali, quantomeno in acuto, è una pianta estremamente pericolosa per l’elevato potere allucinogeno della Salvinorina A, che rende rischiosa la conduzione di veicoli e/o lo svolgimento di qualsiasi attività che richieda il pieno possesso delle proprie capacità mentali.

Allo stesso modo, Mitragyna speciosa viene ricondotta nelle credenze popolari alla “pianta del lavoratore” facendo riferimento alla ridotta sensazione di fatica percepita dai lavoratori tailandesi in seguito al suo utilizzo. Nonostante il noto uso tradizionale però, come è stato ampiamente descritto nei capitoli precedenti, anche per il Kratom sono documentati numerosi casi di intossicazione gravi e di morte che dimostrano il potenziale e non trascurabile rischio per la salute pubblica.

Bibliografia

Adkins JE., Boyer EW., McCurdy CR., (2011), Mitragyna speciosa, a psychoactive tree from Southeast Asia with opioid activity. Current topics in medicinal chemistry, 11:1165-1175.

Babu KM., McCurdy CR., Boyer EW., (2008), Opioid receptors and legal highs: Salvia divinorum and Kratom. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa), 46:146-152.

Casselman I., Heinrich M., (2011), Novel use patterns of Salvia divinorum: unobtrusive observation using YouTube. J. Ethnopharmacol, 138:662-667.

Casselman I., Nock CJ., Wohlmuth H., Weatherby RP., Heinrich M., (2014), From local to global-fifty years of research on Salvia divinorum. J. Ethnopharmacol, 151(2):768-83.

Corazza O., Schifano F., Farre M., Deluca P., Davey Z., Torrens M., Demetrovics Z., Di Furia L., Flesland L., Siemann H., Skutle A., Van Der Kreeft P., Scherbaum N., (2011), Designer drugs on the internet: a phenomenon out-of-control? the emergence of hallucinogenic drug Bromo-Dragonfly. Current clinical pharmacology, 6:125-129.

Cornara L., Borghesi B., Canali C., Andrenacci M., Basso M., Federici S., Labra M., (2013), Smart drugs: green shuttle or real drug? International journal of legal medicine, 127:1109-1123.

Dueweke J.R., (2013), Towards evidence-based emergency medicine: best BETs from the Manchester Royal Infirmary. BET 3: what are the clinical features of Salvia divinorum toxicity? Emergency medicine journal: EMJ 30:341-342.

Fattore L., Fratta W., (2011), Beyond THC: The New Generation of Cannabinoid Designer Drugs. Front Behav Neurosci 5:60.

Gonzalez D., Riba J., Bouso JC., Gomez-Jarabo G., Barbanoj MJ. (2006), Pattern of use and subjective effects of Salvia divinorum among recreational users. Drug Alcohol Depend 85:157-162.

Grewal KS., (1932), Observations on the pharmacology of mitragynine. J.Pharmacol Exp Ther 46: 251-71.

Hanna J (2003), ‘Bogus Kratom market exposed’, The Entheogen Review, Volume 12(1), pp. 26–28.

Harding WW., Tidgewell K., Byrd N., Cobb H., Dersch CM., Butelman ER., Rothman RB., Prisinzano TE., (2005), Neoclerodane diterpenes as a novel scaffold for mu opioid receptor ligands. Journal of medicinal chemistry 48:4765-4771.

Hassan Z., Muzaimi M., Navaratnam V., Yusoff NH., Suhaimi FW., Vadivelu R., Vicknasingam BK., Amato D., von Horsten S., Ismail NI., Jayabalan N., Hazim AI., Mansor SM., Muller CP., (2013), From Kratom to mitragynine and its derivatives: physiological and behavioural effects related to use, abuse, and addiction. Neuroscience and biobehavioral reviews 37:138-151.

Holden KG., Tidgewell K., Marquam A., Rothman RB., Navarro H., Prisinzano TE., (2007), Synthetic studies of neoclerodane diterpenes from Salvia divinorum: exploration of the 1-position. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 17:6111-6115.

Jansen KL., Prast CJ., (1988), Ethnopharmacology of kratom and the Mitragyna alkaloids. J Ethnopharmacol, 23:115-119.

Kapp FG., Maurer HH., Auwarter V., Winkelmann M., Hermanns-Clausen M., (2011), Intrahepatic cholestasis following abuse of powdered kratom (Mitragyna speciosa). Journal of medical toxicology: official journal of the American College of Medical Toxicology, 7:227-231.

Karinen R., Fosen JT., Rogde S., Vindenes V., (2014), An accidental poisoning with mitragynine. Forensic science international, 245C:e29-e32.

Kronstrand R., Roman M., Thelander G., Eriksson A., (2011), Unintentional fatal intoxications with mitragynine and O-desmethyltramadol from the herbal blend Krypton. J Anal Toxicol, 35:242-247.

Manda VK., Avula B., Ali Z., Khan IA., Walker LA., Khan SI., (2014), Evaluation of in vitro absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties of mitragynine, 7-hydroxymitragynine, and mitraphylline. Planta medica, 80:568-576.

Marti M., (2012), Psychoactive substances: from shamanic practice to destructive Cult. Società Italiana di Tossicologia: Antidotes in depth 2012, Clinical Toxicology, Substances of Abuse and Chemical Emergencies. Pavia, 19‐21 settembre 2012.

Marti M., (2015), Le sostanze psicoattive nei gruppi spiritualisti e nei culti distruttivi. X Corso Il Ministero del’esorcismo e la preghiere di liberazione. Ateneo Pontificio Regina Apostolorum, (13-18 Aprile 2015, Roma).

Matsumoto K., Horie S., Ishikawa H., Takayama H., Aimi N., Ponglux D., Watanabe K., (2004), Antinociceptive effect of 7-hydroxymitragynine in mice: Discovery of an orally active opioid analgesic from the Thai medicinal herb Mitragyna speciosa. Life sciences, 74:2143-2155.

Matsumoto K., Horie S., Takayama H., Ishikawa H., Aimi N., Ponglux D., Murayama T., Watanabe K., (2005), Antinociception, tolerance and withdrawal symptoms induced by 7-hydroxymitragynine, an alkaloid from the Thai medicinal herb Mitragyna speciosa. Life sciences, 78:2-7.

Meyer EG., Writer BW., (2012), Salvia divinorum. Psychosomatics, 53:277-279.

Munro TA., Duncan KK., Xu W., Wang Y., Liu-Chen LY., Carlezon WA. Jr., Cohen BM., Beguin C., (2008), Standard protecting groups create potent and selective kappa opioids: salvinorin B alkoxymethyl ethers. Bioorganic & medicinal chemistry, 16:1279-1286.

Neerman MF., Frost RE., Deking J., (2013), A drug fatality involving Kratom. Journal of forensic sciences, 58 Suppl 1:S278-279.

New Drugs, (2013), Update e Piano di Azione Nazionale per la prevenzione della diffusione delle Nuove sostanze Psicoattive (NSP) e dell’offerta in internet, a cura di: Serpelloni G., Sistema Nazionale di Allerta Precoce – Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri.

Ossato A., Canazza I., Marti M., (2015), Ayahuasca: Il vino dell’anima. Profiling – I profili dell’abuso – Anno 6, N. 2, giugno 2015 (Giornale scientifico a cura dell’O.N.A.P. – Osservatorio Nazionale Abusi Psicologici).

Ossato A., Canazza I., Trapella C., Vincenzi F., De Luca MA., Rimondo C., Varani K., Borea PA., Serpelloni G., Marti M., (2016), Effect of JWH-250, JWH-073 and their interaction on “tetrad”, sensorimotor, neurological and neurochemical responses in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 67:31-50.

Ott J., (1962), Salvia divinorum Epling e Jativa. Eleusis Psychoactive Card, IV 4:31-39

Paulzen M., Grunder G., (2008), Toxic psychosis after intake of the hallucinogen salvinorin A. The Journal of clinical psychiatry, 69:1501-1502.

Prozialeck WC., Edwards JR., (2012), Mechanisms of cadmium-induced proximal tubule injury: new insights with implications for biomonitoring and therapeutic interventions. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 343:2-12.

Schmidt MM., Sharma A., Schifano F., Feinmann C., (2011), “Legal highs” on the net-Evaluation of UK-based Websites, products and product information. Forensic science international, 206:92-97.

Siebert DJ., (1994), Salvia divinorum and salvinorin A: new pharmacologic findings. J. Ethnopharmacol, 43:53-56.

Suwanlert S., (1975), A study of kratom eaters in Thailand. Bulletin on narcotics, 27:21-27.

Takayama H., (2004), Chemistry and pharmacology of analgesic indole alkaloids from the rubiaceous plant, Mitragyna speciosa. Chemical & pharmaceutical bulletin, 52:916-928.

Ujváry I., (2014), Psychoactive natural products: overview of recent developments. Ann Ist Super Sanità. 50(1):12-27.

Valdes LJ., 3rd (1994), Salvia divinorum and the unique diterpene hallucinogen, Salvinorin (divinorin) A. Journal of psychoactive drugs, 26:277-283.

Valdés LJ., Díaz J., Paul AG., (1983), Ethnopharmacology of ska María Pastora (Salvia divinorum, Epling AND Játiva-M.). Journal of Ethnopharmacology, 7:287-312.

Winslow M., Mahendran R., (2014), From divination to madness: features of acute intoxication with Salvia use. Singapore medical journal, 55:e52-53.

Wolowich WR., Perkins AM., Cienki JJ., (2006), Analysis of the psychoactive terpenoid salvinorin A content in five Salvia divinorum herbal products. Pharmacotherapy, 26:1268-1272.

Yan F., Roth BL., (2004), Salvinorin A: a novel and highly selective kappa-opioid receptor agonist. Life sciences, 75:2615-2619.

Zawilska JB., Wojcieszak J., (2013), Salvia divinorum: from Mazatec medicinal and hallucinogenic plant to emerging recreational drug. J. Hum Psychopharmacol, 28(5):403-12.

Sitografia

www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/kratom

www.entheology.com/preservation/kratom-legal-status

www.minsterosalute.it

www.ministerosalute.it/imgs/C_17_normativa_484_allegato.pdf

www.psychonaut.com

www.sagewisdom.org

 


 [1] Traduzione: “Tutto è veleno: nulla esiste di non velenoso. Solo la dose fa in modo che il veleno non faccia effetto“. (Paracelso, Responsio ad quasdam accusationes & calumnias suorum aemulorum et obtrectatorum. Defensio III. Descriptionis & designationis nouorum Receptorum).

Utilizzando il sito, accetti l'utilizzo dei cookie da parte nostra. maggiori informazioni

Questo sito utilizza i cookie per fornire la migliore esperienza di navigazione possibile. Continuando a utilizzare questo sito senza modificare le impostazioni dei cookie o cliccando su "Accetta" permetti il loro utilizzo.

Chiudi